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肝素钠 药品质量标准 中国药典2020版

中国药典2020版二部正文品种第一部分

肝素钠

Gansuna

Heparin Sodium

  本品系自猪肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐,是由不同分子量的糖链组成的混合物,由α-D-氨基葡萄糖(N-硫酸化,O-硫酸化或N-乙酰化)和O-硫酸化糖醛酸(ɑ-L-艾杜糖醛酸或β-D葡萄糖醛酸)交替连接形成聚合物,具有延长血凝时间的作用。按干燥品计算,本品每1mg抗Ⅱa因子的效价不得少于180IU,抗Xa因子效价与抗Ⅱa因子的效价比应为0.9~1.1。

  【制法要求】本品应从检疫合格的猪肠黏膜中提取,并对肝素的动物来源进行种属鉴别,生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。生产工艺应经病毒灭活验证,并能有效去除有害的污染物。

  【性状】本品为白色或类白色的粉末;极具引湿性。

  本品在水中易溶。

  比旋度    取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含40mg的溶液,依法测定(通则0621),比旋度应不小于+50°。

  【鉴别】(1)取本品,照效价测定项下的方法测定,抗Xa因子效价与抗Ⅱa因子效价比应为0.9~1.1。

  (2)取本品适量,加水溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液,作为供试品溶液。照有关物质项下的方法测定,对照品溶液(3)色谱图中,硫酸皮肤素峰高与肝素和硫酸皮肤素峰之间谷高之比不得少于1.3,供试品溶液色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液(3)主峰的保留时间一致,保留时间相对偏差不得过5.0%。

  (3)本品的水溶液显钠盐鉴别(1)的反应(通则0301)。

  【检查】分子量与分子量分布  照分子排阻色谱法(通则0514)测定。

  供试品溶液   取本品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含5mg的溶液。

  对照品溶液   取肝素分子量对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含5mg的溶液。

  系统适用性溶液   取肝素分子量系统适用性对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含5mg的溶液。

  色谱条件   以亲水改性键合硅胶为填充剂(TSK预柱,6mm×40mm,TSKgelG4000SWXL,7.8mm×300mm,TSKgelG3000SWXL,7.8mm×300mm,串联使用);以0.1mol/L醋酸铵溶液为流动相;流速为每分钟0.6ml;柱温为30℃;示差折光检测器;进样体积25μl。

  系统适用性要求   系统适用性溶液色谱图中,主峰与溶剂峰能够彻底洗脱,重均分子量应在标示值±500范围内。

  测定法    取对照品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。准确计算对照品溶液色谱图中肝素峰的总面积(不包括盐峰)及每个点的累积峰面积百分比,确定与肝素分子量对照品附带的宽分布标样表中累积峰面积百分比最接近点的保留时间及对应的分子量,以保留时间为横坐标,分子量的对数值为纵坐标,使用GPC软件,拟合三次方程,建立校正曲线,相关系数应不小于0.990。

  另取供试品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图,按下式计算本品的重均分子量。

  image.png

  式中   RIi为洗脱的i级分的物质量,即示差色谱图的峰高;Mi为由校正曲线计算得出的i级分的分子量。

  限度   重均分子量应为15 000~19 000,分子量大于24 000的级分不得大于20%,分子量8000~16 000的级分与分子量16 000~24 000的级分比应不小于1.0。

  总氮量   取本品,照氮测定法(通则0704第二法)测定,按干燥品计算,本品总氮(N)含量应为1.3%~2.5%。

  酸碱度   取本品0.10g,加水10ml溶解后,依法测定(通则0631),pH值应为5.0~8.0。

  溶液的澄清度与颜色   取本品0.50g,加水10ml溶解后,溶液应澄清无色;如显浑浊,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在640nm的波长处测定吸光度,不得过0.018;如显色,与黄色1号标准比色液(通则0901第一法)比较,不得更深。

  核酸   取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在260nm的波长处测定吸光度,不得过0.10。

  蛋白质   照蛋白质含量测定法(通则0731第二法)测定。

  供试品溶液   取本品适量,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含30mg的溶液。

  对照品溶液   取牛血清白蛋白对照品适量,精密称定,分别加水溶解并定量稀释制成每1ml中各约含0、10μg、20μg、30μg、40μg与50μg的溶液。

  限度   按干燥品计算,含蛋白质不得过0.5%。

  有关物质    照高效液相色谱法(通则0512)测定。

  供试品溶液    取本品适量,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含100mg的溶液,涡旋混合至完全溶解,精密量取0.5ml,加1mol/L盐酸溶液0.25ml与25%亚硝酸钠溶液0.05ml,振摇混匀,反应40分钟,加1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml终止反应。

  对照品溶液(1)  取肝素对照品0.25g,精密称定,精密加水2ml,涡旋混匀至完全溶解。

  对照品溶液(2)  精密量取对照品溶液(1)1.2ml,加2%硫酸皮肤素对照品0.15ml与2%多硫酸软骨素对照品0.15ml。

  对照品溶液(3)  取对照品溶液(2)0.1ml,用水稀释至1ml。

  对照品溶液(4)  取对照品溶液(1)0.4ml,加水0.1ml,混匀,加1mol/L盐酸溶液0.25ml与25%亚硝酸钠溶液0.05ml,振摇混匀,反应40分钟,加1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml终止反应。

  对照品溶液(5)  精密量取对照品溶液(2)0.5ml,加1mol/L盐酸溶液0.25ml和25%亚硝酸钠溶液0.05ml,振摇混匀,反应40分钟,加1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml终止反应。

  色谱条件   以烷醇季铵为功能基的乙基乙烯基苯-二乙烯基苯聚合物树脂为填充剂(AS11-HC阴离子交换柱,2mm×250mm,与AG11-HC保护柱,2mm×50mm,或其他适宜的色谱柱);以0.04%磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0,0.45μm滤膜过滤,临用前脱气)为流动相A,以高氯酸钠-磷酸盐溶液(取高氯酸钠140g,用0.04%磷酸二氢钠溶液溶解并稀释至1000ml,用磷酸调节pH值至3.0,0.45μm滤膜过滤,临用前脱气)为流动相B,按下表进行线性梯度洗脱;流速为每分钟0.22ml;检测波长为202nm;进样体积20μl。

  image.png

  系统适用性要求   对照品溶液(4)色谱图中应不出现肝素峰,对照品溶液(5)色谱图中硫酸皮肤素与多硫酸软骨素色谱峰的分离度不得小于3.0。

  测定法   精密量取供试品溶液,注入液相色谱仪,记录色谱图。

  限度   供试品溶液色谱图中硫酸皮肤素的峰面积不得大于对照品溶液(5)中硫酸皮肤素的峰面积(2.0%);除硫酸皮肤素峰外,不得出现其他色谱峰。

  残留溶剂   照残留溶剂测定法(通则0861第二法)测定。

  内标溶液   称取正丙醇适量,用水定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液。

  供试品溶液   取本品约2.0g,精密称定,置10ml量瓶中,加内标溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取3ml,置预先加有氯化钠0.5g的顶空瓶中,密封。

  对照品溶液取甲醇、乙醇、丙酮适量,精密称定,用内标溶液定量稀释制成每1ml中约含甲醇400μg、乙醇400μg与丙酮80μg的混合溶液,精密量取3ml,置预先加有氯化钠0.5g的顶空瓶中,密封。

  色谱条件   采用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或极性相似)为固定液的毛细管柱为色谱柱;起始温度为40℃,维持4分钟,以每分钟3℃的速率升温至58℃,再以每分钟20℃的速率升温至160℃;进样口温度为160℃;检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为90℃,平衡时间为20分钟。

  系统适用性要求   对照品溶液色谱图中,出峰顺序依次为甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇,相邻各色谱峰间分离度均应符合规定。

  测定法   取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图。

  限度  按内标法以峰面积计算,甲醇、乙醇与丙酮的残留量均应符合规定。

  干燥失重   取本品,置五氧化二磷干燥器内,在60℃减压干燥至恒重,减失重量不得过5.0%(通则0831)。

  炽灼残渣   取本品0.50g,依法检查(通则0841),遗留残渣应为28.0%~41.0%。

  钠  照原子吸收分光光度法(通则0406第一法)测定。

  盐酸溶液   0.1mol/L盐酸溶液(每1ml中含氯化铯1.27mg)。

  供试品溶液   取本品约50mg,精密称定,置100ml量瓶中,加盐酸溶液溶解并稀释至刻度,摇匀。

  对照品溶液   精密量取钠单元素标准溶液(每1ml中含Na200μg),用盐酸溶液分别定量稀释制成每1ml中约含钠25μg、50μg、75μg的溶液。

  测定法   在330nm的波长处分别测定各对照品溶液和供试品溶液的吸光度。

  限度   按干燥品计算,含钠(Na)应为10.5%~13.5%。

  重金属   取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之三十。

  细菌内毒素   取本品,依法检查(通则1143),每1单位肝素中含内毒素的量应小于0.010EU。

  【效价测定】抗Xa因子  照肝素生物测定法(通则1208抗Ⅱa因子/抗Xa因子效价测定法),即得。

  抗Ⅱa因子  照肝素生物测定法(通则1208抗Ⅱa因子/抗Xa因子效价测定法),即得。

  抗Ⅱa因子效价应为标示值的90%~110%,抗Xa因子效价与抗Ⅱa因子的效价比应符合规定。

  【类别】抗凝血药。

  【贮藏】密封,在干燥处保存。

  【制剂】(1)肝素钠乳膏(2)肝素钠注射液。


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