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丙泊酚乳状注射液 质量标准 检验方法

丙泊酚乳状注射液

Bingbofen Ruzhuangzhusheye

Propofol Injectable Emulsion


本品由丙泊酚、大豆油(供注射用)经蛋黄卵磷脂乳化并加甘油(供注射用)制成的灭菌乳状液体。含丙泊酚(C12H18O)应为标示量的95.0%~105.0%。

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【性状】本品为白色的均匀乳状液体。

【鉴别】(1)取本品,用异丙醇稀释制成每1ml中约含丙泊酚40μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定,在272nm的波长处有最大吸收。

(2) 在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】pH值 应为6.0~8.5(通则0631)。

乳粒 取本品,照粒度和粒度分布测定法(通则0982第三法),依法检查(采用基于米氏散射理论的激光散射粒度分析仪,如MastersizerMS2000;建议参数为吸收率0,0.001或0.01,折射率1.47-1.52,遮光度5%~10%;或其他等同的仪器),或照动态光散射法检查(附件1),体积平均粒径或光强平均粒径应小于0.5μm;另取本品,照基于单粒子光学传感技术的光阻法测定(附件2),大于5μm乳粒加权总体积不得过油相体积的0.05%。

游离脂肪酸 取本品,作为供试品溶液;取棕榈酸对照品约0.1795g(若处方中含有油酸,则取棕榈酸对照品约0.3077g),精密称定,置100ml量瓶中,加正庚烷溶解并定量稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1ml,分别置20ml具塞试管中,加异丙醇-正庚烷-0.5mol/L硫酸溶液(40∶10∶1)混合溶液5.0ml,振摇1分钟,放置10分钟。供试品溶液试管中精密加入正庚烷与水各3ml,对照品溶液试管中精密加入正庚烷2ml与水4ml,密塞,上下翻动10次,静置至少15分钟使分层。分别精密量取上层液3ml,置10ml离心管中,加尼罗蓝指示液(取硫酸尼罗蓝0.04g,加水200ml使溶解,加正庚烷100ml,振摇,弃去上层正庚烷,反复操作4次。取下层水溶液20ml,加无水乙醇180ml,混匀,置棕色瓶中,室温一个月内使用)1ml,在氮气流下,用氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液显淡紫色。供试品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数不得大于对照品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数。

过氧化值 精密量取本品10ml,冻干或加无水乙醇20ml,于60℃水浴减压旋转蒸发除去水分。自“加无水乙醇20ml”起,依法重复操作三次除尽水分。加冰醋酸-三氯甲烷(3∶2)溶液30ml使残渣溶解。精密加饱和碘化钾溶液0.5ml,密塞,准确振摇萃取1分钟,加新沸并放冷的水30ml与淀粉指示液5ml,立即用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定至上层水相蓝色消失,并将滴定的结果用空白试验校正。消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)不得过1.0ml。

有关物质 照高效液相色谱法(通则0512)测定。

供试品溶液 精密量取本品适量,用四氢呋喃-异丙醇(5:3)溶液定量稀释制成每1ml中约含丙泊酚1mg的溶液。

对照溶液 精密量取供试品溶液适量,用四氢呋喃-异丙醇(5:3)溶液定量稀释并制成每1ml中约含丙泊酚1μg的溶液。

对照品溶液 取杂质I对照品适量,精密称定,加四氢呋喃-异丙醇(5∶3)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液。

系统适用性溶液 取丙泊酚与杂质II对照品各适量,加四氢呋喃-异丙醇(5∶3)溶液溶解并稀释制成每1ml中约含丙泊酚1mg与杂质II3μg的溶液。

色谱条件、系统适用性要求与测定法 见丙泊酚有关物质项下。

限度 供试品溶液色谱图中如有与杂质I保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,含杂质I不得过丙泊酚标示量的0.1%;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2%),其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍(0.4%),小于对照溶液主峰面积0.2倍的色谱峰忽略不计。

2,6-二异丙基-1,4-苯醌(杂质II) 照高效液相色谱法(通则0512)测定。

对照品溶液 取杂质II对照品适量,精密称定,加四氢呋喃-异丙醇(5∶3)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液。

色谱条件 见有关物质项下。检测波长为254nm。

供试品溶液、系统适用性溶液与系统适用性要求 见有关物质项下。

测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。

限度 供试品溶液色谱图中如有与杂质II保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,含杂质II不得过丙泊酚标示量的0.1%。

甲氧基苯胺值 照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定。

供试品溶液 精密量取本品10ml,置250ml圆底烧瓶中,加无水乙醇20ml,置60℃水浴减压旋转蒸发15分钟。自“加无水乙醇20ml”起,依法重复操作三次除尽水分。加异丙醇-异辛烷(2∶8)溶液使残渣溶解并定量转移至25ml量瓶中,再加上述溶剂稀释至刻度,摇匀,用0.45μm的微孔滤膜滤过,取续滤液。

测定法 精密量取供试品溶液与异丙醇-异辛烷(2∶8)溶液各5ml,分别置甲、乙两支具塞试管中,各精密加0.25%4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液(临用新制)1ml,密塞,摇匀,避光准确放置10分钟,以异丙醇-异辛烷(2∶8)溶液为空白,在350nm的波长处分别测定吸光度A1、A2;另取供试品溶液,以异丙醇-异辛烷(2∶8)溶液为空白,在350nm的波长处测定吸光度A0。按下式计算。

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式中   V为供试品的取样量,ml;

C为供试品中大豆油在处方中的标示量,g/ml;

1.2为加入4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后溶液的稀释因子;

A1为甲具塞试管中溶液的吸光度值;

A2为乙具塞试管中溶液的吸光度值;

A0为未加入4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液的供试品溶液的吸光度值。

限度 不得过5.0。

溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺 照高效液相色谱法(通则0512)测定。

供试品溶液 精密量取本品1ml,置10ml量瓶中,用异丙醇-正庚烷(2∶1)溶液稀释至刻度,摇匀。

系列对照品溶液 取溶血磷脂酰胆碱对照品与溶血磷脂酰乙醇胺对照品各适量,精密称定,加三氯甲烷-甲醇(2∶1)溶液适量使溶解,用异丙醇-正庚烷(2∶1)溶液定量稀释制成每1ml中分别约含溶血磷脂酰胆碱0.02、0.04、0.1、0.2mg和溶血磷脂酰乙醇胺0.01、0.02、0.05、0.1mg的混合溶液。

系统适用性溶液 取溶血磷脂酰乙醇胺对照品适量,加三氯甲烷-甲醇(2∶1)溶液适量使溶解,用异丙醇-正庚烷(2∶1)溶液稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液,量取该溶液0.5ml,加供试品溶液1ml,混匀。

色谱条件 用二羟基丙基硅烷键合硅胶为填充剂(Ulti-mate Diol,4.6mm×250mm,5μm或效能相当的色谱柱);以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(85∶15∶05.∶0.05)为流动相A,以正己烷-异丙醇-流动相A(20∶48∶32)为流动相B,按下表进行梯度洗脱;流速为每分钟1.0ml;检测器为蒸发光散射检测器(以下参数供参考:雾化气为氮气,雾化气压力为25psi.,漂移管温度为70℃);柱温为40℃;进样体积20μl。

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系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中,溶血磷脂酰乙醇胺峰与相邻峰的分离度应符合要求。

测定法 精密量取供试品溶液与系列对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。根据供试品中溶血磷脂酰胆碱的含量,选择系列对照品溶液中3个相邻浓度的对照品溶液,以浓度的对数和对应峰面积的对数计算线性回归方程,由回归方程计算供试品溶液中溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺的含量。

限度 每1ml中含溶血磷脂酰胆碱不得过2.0mg,溶血磷脂酰乙醇胺不得过0.6mg。

甘油 精密量取本品2ml,置锥形瓶中,加水100ml及溴甲酚紫指示液6滴,摇匀,若供试品溶液呈酸性,滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液,使溶液呈蓝紫色;若供试品溶液呈碱性,应先滴加0.5mol/L硫酸溶液调节至溶液恰呈黄色,再滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液,使溶液呈蓝紫色,加0.7%高碘酸钾溶液(临用新制)100ml,置37~40℃水浴中保温15分钟,并不断振摇。加1,2-丙二醇3ml,放置5分钟,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液呈蓝紫色。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于9.21mg的C3H8O3o每1ml中含甘油(C3H8O3)应为20.2~24.8mg。

照紫外-可见分光光度法(通则0401)测定。

供试品溶液 精密量取本品3ml,置坩埚中,加氧化锌2g,缓慢灼烧至烟雾消失,将坩埚置600℃炽灼1小时,取出,放冷,加盐酸溶液(1→2)10ml,缓缓加热至微沸,煮沸5分钟使残渣溶解,用水定量转移至100ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。

对照品溶液 取磷酸二氢钾对照品约0.135g,精密称定,置250ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取10ml,置100ml量瓶中,加氧化锌2g与盐酸溶液(1→2)10ml使溶解,用水稀释至刻度,摇匀。

测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液各5ml,分别置25ml量瓶中,依次分别加水10ml、钼酸铵硫酸溶液(取钼酸铵5g,加0.5mol/L硫酸溶液100ml使溶解)1ml、对苯二酚硫酸溶液(取对苯二酚0.5g,加0.14%硫酸溶液100ml使溶解,临用新制)1ml与50%醋酸钠溶液3ml,用水稀释至刻度,摇匀,放置5分钟,在720nm波长处分别测定吸光度,并将测定结果用空白试验校正,计算。

限度 每1ml中含磷(P)应为0.40~0.50mg。

渗透压摩尔浓度 取本品,依法检查(通则0632),渗透压摩尔浓度应为280~330mOsmol/kg。

细菌内毒素 取本品,依法检查(通则1143),每1mg丙泊酚中含内毒素的量应小于0.33EU。

其他 应符合注射剂项下有关的各项规定(通则0102)。

【含量测定】照高效液相色谱法(通则0512)测定。

对照品溶液 取丙泊酚对照品适量,精密称定,加四氢呋喃-异丙醇(5∶3)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

供试品溶液、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求 见有关物质项下。

测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

【类别】麻醉药。

【规格】(l)10ml∶0.1g(2)20ml∶0.2g(3)50ml∶0.5g

【贮藏】密闭,在2~25℃之间保存,不能冰冻。

曾用名:丙泊酚注射液

附:

硫酸尼罗蓝

分子式∶C40H40N6O6S;分子量∶732.84

英文名∶Nile blue A

CAS号∶3625-57-8

附件1

动态光散射法

动态光散射(Dynamic Light Scattering,DLS),也称光子相关光谱(Photon Correlation Spectroscopy,PCS)。动态光散射技术是基于对散射光强度快速而短暂的波动进行分析,这种波动是悬浮在液体中的粒子(包括脂肪乳粒)由于随机布朗运动或扩散引起的。采用合适的检测器(如光电倍增管),在给定的角度(如90°)测定快速波动的散射光强度。由散射光强度数据计算得自相关函数,通过适当的解卷积算法,转换得到强度加权扩散系数的近似分布。再通过Stokes-Einstein方程和经典(米氏)光散射理论计算小粒径乳粒的分布。

1.对仪器的一般要求

具备(或不具备)样品自动稀释功能的合适的动态光散射仪,一般散射角设置为90°。取100、250和400nm的标准粒子(聚苯乙烯标准粒子或其他合适的微球体),每种粒子测定3次,平均粒径的相对标准偏差应不大于10%,光强平均粒径和标准偏差应在可接受的误差范围内。

2.测定方法

在预先经0.2μm孔径过滤器过滤并经超声脱气的水中,加入适量样品。缓慢搅拌得到均匀的轻微浑浊的混悬液。将仪器散射角度设置为90°进行测定。只要卡方(X2)拟合优度参数保持可接受的低值(视每台仪器的规格而定),样品的测试结果就是可接受的。

如果仪器中配有自动稀释系统,可直接将初始高浓度的样品注入仪器中,由仪器自动稀释至适合的浓度进行检测。需确保浓度不过高,否则会因为多重散射和液滴间相互作用产生假象。如果仪器不具备自动稀释功能,则需手动稀释(第一次至少稀释10倍),然后装入一个插入式的样品池中。依据仪器规格及技术参数制定最佳的稀释方案,使待测样品池中的浓度能产生合适的散射强度以适于测定。

附件2

光阻法测定乳状注射液中大于5μm的乳粒

乳状注射液中大于5μm的大粒子尾部的比例,采用基于光阻或光消减原理的单粒子光学传感技术进行测定。应用单粒子光学传感技术时,单个粒子通过狭窄的光感区域阻挡了一部分入射光线,引起到达检测器的光强度瞬间降低,此信号的衰减幅度理论上与粒子横截面(假设横截面积小于传感区域的宽度),即粒子直径的平方成比例。用系列标准粒子建立粒径与信号大小的校正曲线。仪器测得样品中乳粒通过光感区产生的信号,根据校正曲线算出样品中乳粒的粒径。使用光消减单粒子光学传感技术传感器时,需知道重合限和最佳流速。

1.对仪器的一般要求

将仪器的阈值设为上限为1.8μm,上限为50μm。分别测定5μm、10μm两种规格的标准粒子,每一种标准粒子检测三次,所测得的标准粒子的平均数均粒径的相对标准偏差应不大于10%,与其标示值的偏差应小于10%。此外,所测得的每毫升标准粒子的数目应在标准粒子标示浓度的±10%以内。

2.测定法

如果仪器配有自动稀释系统,直接用注射器或聚四氟乙烯管线将高浓度的样品注入仪器中,由仪器自动稀释至适合的浓度再进行检测;如果仪器不具备自动稀释功能,则需手动稀释(第一次至少稀释10倍),在预先经0.2μm孔径过滤器过滤并经超声脱气的水中加入适量乳状注射液,缓慢搅拌得到轻微浑浊的均匀混悬液。无论哪种稀释方式,最终粒子浓度均应低于传感器的重合限。将检测器的阈值设为1.8μm,上限为50μm,测定样品,每个样品测定3次。按下式计算大于5μm乳粒的总体积占油相体积的百分比。

大乳粒%=测得的大于5μm乳粒的总体积(ml)×稀释倍数×油相密度(g/ml)×100/[取样量(ml)×油相标示浓度(g/100ml)]×100%


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